Prof. Dr. Reyhan Küçükkaya

ÖNEMLİ NOTLAR

• Trombofili (Thrombo-philia: trombozu sevme) tromboza eğilim yaratan tabloları tanımlamakta kullanılan bir terimdir. Tromboz gelişimi multifaktöriyeldir. Çok sayıda edinsel ve kalıtsal faktörün değişik mekanizmalarla tromboz oluşumuna neden olduğu bilinmektedir. Kalıtsal risk faktörü taşıyan bir kişide edinsel faktörlerin bir araya gelmesi, tromboz oluşumunu kolaylaştırmaktadır.
• Kalıtsal trombofili taramasında protein C, protein S, antitrombin eksiklikleri; faktör V Leiden mutasyonu ve protrombin gen mutasyonu aranmalıdır. Bunlar venöz tromboz eğilimi yarattığı ispatlanmış ve toplumda ve trombozlu ailelerde belli bir sıklığa ulaşan durumlardır. Diğer polimorfizmlerin ve mutasyonların rutin taranmasına gerek yoktur.
• MTHFR polimorfizmleri tüm tromboz kılavuzlarında taramadan çıkarılmıştır.
• Kalıtsal trombofili taramasında testleri yapan laboratuarın deneyimli olması, klinik ile yakın ilişkide olması, test standartlarını iyi oluşturması gerekir.
• Kalıtsal trombofili testlerini yorumlarken hastanın klinik durumu, kullandığı ilaçlar, trombozun evresi dikkate alınmalıdır. Örneğin coumadin kullanmakta olan bir hastada protein C ve protein S aktivitesi azalacaktır. Gebelerde ve protein S, karaciğer yetersizliği olanlarda bütün doğal antikoagülanlar düşük bulunabilir.
• Kalıtsal trombofilik faktörlerini homozigot olarak taşımak veya çift heterozigot taşımak, tromboz riskini çok fazla arttırmaktadır, ancak bu durumlar son derece nadirdir. ACOG kalıtsal trombofiliyi de düşük riskli (FVL heterozigot, protrombin gen mutasyonu heterozigot, PC ve PS eksikliği) ve yüksek riskli (FVL homozigot, protrombin gen mutasyonu homozigot, FVL-PGM çift heterozigot, AT eksikliği) olmak üzere iki gruba ayırmaktadır.
• Son kılavuzlarda düşük riskli trombofilik risk faktörü olduğu bilinen, daha önce VTE atağı geçirmemiş kadına sadece tromboz riskini arttıran edinsel risk faktörlerinden kaçınması önerilir; gebelik boyunca DMAH (düşük molekül ağırlıklı heparin) veya standart heparin (SH) profilaksisi önerilmez. Bu kişilerde ek risk faktörü varsa doğum sırasında profilaksisi yapılabilir.
• Eğer hastada yüksek riskli kalıtsal trombofili tanımlanmışsa; daha önce birden fazla VTE atağı geçirmişse; gebelik veya hormon kullanımı ile ilgili tromboz atağı olmuşsa gebelik boyunca ve postpartum dönemde DMAH/SH ile profilaksi önerilir.
• ACCP, BCSH ve ACOG son kılavuzlarında erken gebelik kayıplarında (3 veya daha fazla), pre-eklampsi veya intrauterin gelişme geriliği olan olgularda ve geç gebelik kayıplarında rutin kalıtsal trombofili taraması önerilmemektedir. Bu olgulara sadece antifosfolipid sendromu açısından tarama önerilmektedir.
• Yine son kılavuzlarda prospektif kontrollü çalışmalara dayanılarak, kalıtsal trombofilik risk faktörlerinin embriyopatik olmadığı, primer infertilite veya IVF başarısızlığında etkisi olmadığı ifade edilmektedir.

Gebelik ve puerperal dönemde koagülasyon sisteminin aktivitesinin artışı ile venöz tromboemboli sıklığının normal bireylere kıyasla 8-10 kat arttığı gösterilmiştir. Yine çeşitli nedenlerle hormon preparatları kullanan kadınlarda tromboz riskinin, kullanmayanlara kıyasla yüksek olduğu bilinmektedir.

20. yüzyılın başından beri edinsel bazı risk faktörlerinin tromboza neden olduğu bilinmesine rağmen; kalıtsal risk faktörlerinin tanımlanması ancak son 30 yılda biyokimyasal, moleküler ve genetik bilimindeki gelişmelerin ışığında ortaya konabilmiştir. Bu büyük gelişme tüm tıp dallarını etkilemiş, günlük pratikte kalıtsal trombofilik risk faktörlerini tarayan testler çok sık kullanılmaya başlanmıştır. Benzer şekilde trombofili ile tekrarlayan gebelik kayıpları, fertilizasyon başarısızlığı, intrauterin gelişme geriliği, gebelik ile ilişkili mikroanjiopatik hemolitik sendromlar arasındaki ilişki olabileceği konusunda yüzlerce çalışma yayınlanmıştır. Bu bilgileri oluşturan çalışmaların çoğunun retrospektif ve kontrolsüz olması; negatif sonuçlanan çalışmaların yayınlanmayıp, sadece pozitif ilişkili (trombofilinin istenmeyen gebelik olayları ile anlamlı ilişkisi olduğunu gösteren çalışmaların) seçici olarak yayınlanması nedeniyle, özellikle kalıtsal trombofili testlerinin çok sık taranması gündeme gelmiştir.

Trombofili testleri oldukça pahalıdır; deneyimli teknisyenlerin, uygun laboratuarlarda ve uygun malzemelerle çalışması doğru tanı için çok önemlidir; testlerin sonuçlarının da bu konuda uzman kişilerce değerlendirilmesi şarttır. Sonuçta toplumda zaten belli bir sıklıkta görülmekte olan bu polimorfizmler ve mutasyonların yanlış kullanımı test maliyetlerinin artışına, gereksiz antikoagülan ilaç kullanımına ve bunun getireceği kanama komplikasyonlarına neden olmaktadır.

Trombofili (Thrombo-philia: trombozu sevme) tromboza eğilim yaratan tabloları tanımlamakta kullanılan bir terimdir. Tromboz gelişimi multifaktöriyeldir. Çok sayıda edinsel (Tablo-1) ve kalıtsal faktörün (Tablo-2) değişik mekanizmalarla tromboz oluşumuna neden olduğu bilinmektedir.

KALITSAL TROMBOFİLİ:

Trombotik olayların ailesel olabileceği yüzyılın başında dikkati çektiği halde, pıhtılaşma sistemi konusundaki bilgilerin netleşmesi ile ancak 1960’ların sonunda kalıtsal trombofililer aydınlatılmaya başlanmıştır. 1965’de antitrombin eksikliği, 1981’de protein C eksikliği ve 1984’de protein S eksiklikleri tanımlanmıştır. Bu üç eksiklik, kalıtsal trombofililerin sadece %5-6’ sını oluşturur. 1993’de APC direnci ve 1994’de Faktör V Leiden (FVL) mutasyonu, 1996’da protrombin gen mutasyonu (protrombin 20210 alleli) tanımlanmıştır. Bunlar dışında her geçen gün kalıtsal trombofiliye neden olduğu iddia edilen bozukluklar tanımlanmaktadır. Bununla beraber günümüzde hala kalıtsal trombofili düşünülen vakaların %40-60’ında tüm incelemelere rağmen nedeni ortaya koymak mümkün olamamaktadır. Kalıtsal trombofili nedenleri Tablo-2’de özetlenmektedir. Kalıtsal trombofili nedenlerini taşıyan bireylerde venöz tromboz riski artmakla birlikte, yaşamları boyunca hiç bir trombotik atak geçirmeme olasılıkları oldukça yüksektir. Atak geçiren kalıtsal trombofilik hastalarda, tekrarlayan trombotik ataklar arasında uzun süren asemptomatik dönemler olabilmektedir. Bu durum, tek başına kalıtsal nedenlerin yeterli olmadığını, tromboz gelişiminde bazı edinsel faktörlerin katkısı olduğunu göstermektedir .

Toplumda belli bir sıklığa ulaşmış kalıtsal trombofili nedenleri dışında, oldukça nadir rastlanan bazı özel durumların da varlığı gösterilmiştir: disfibrinojenemi, hipo-displazminojenemi, heparin kofaktör II eksikliği, histidinden zengin glikoprotein eksikliği veya yüksekliği, FXII eksikliği, plazminojen aktivatör inhibitör düzeyi yüksekliği, doku plazminojen aktivatör eksikliği, trombomodulin gen mutasyonları gibi. Bu eksikliklerin testlerinin taramada kullanılması önerilmemektedir.

Kalıtsal trombofili tanısı için yapılacak testler oldukça zahmetlidir, pahalıdır ve uygun testler kullanılmazsa yanıltıcı sonuçlar elde edilebileceğinden titizlikle seçilmelidir ( Tablo-3)

Aşağıda kısaca sık karşılaşılan kalıtsal trombofili nedenleri ve tanı yöntemleri özetlenmiştir:

DOĞAL ANTİKOAGÜLAN (ANTİTROMBİN, PROTEİN C ve PROTEİN S EKSİKLİKLERİ:

Antitrombin (AT), protein C (PC) ve protein S (PS) koagülasyon sistemini inhibe eden doğal antikoagülan sistemin üyeleridir. Görevleri koagülasyon sisteminin gereksiz aktivasyonunu engellemek, bir şekilde başlamış trombozun yayılmasını önlemektir. Bunların eksikliğinin venöz tromboz riskini arttırdığı gösterilmiştir. Genel olarak doğal antikoagülan eksiklikleri iki gruptur:

Tip-I eksiklik: Molekül az miktarda sentezlenir, miktarın azlığına bağlı olarak fonksiyonel testler de bozuk bulunur.

Tip II eksiklik: Varyant molekül. Molekül miktar olarak normaldir, ancak fonksiyonu bozuktur.

En sık tip II eksiklik görüldüğünden doğal antikoagülan eksikliği araştırılırken ilk aşamada fonksiyonel testleri kullanmak önerilmektedir. Böylece hem tip-I, hem de tip-II eksikliği olan hastaları yakalamak mümkündür. Fonksiyonel testlerde plazma kullanılır, serum kullanılmaz. İkinci aşamada immünolojik testler kullanılır. Bu testlerde plazma veya serumdaki doğal antikoagülan miktarı tayin edilir .

AT, PC ve PS eksikliğine yol açan yüzlerce mutasyon tanımlandığından, moleküler genetik araştırmalar oldukça pahalıdır. Sadece özel laboratuarlarda yapılabilmektedir. .

AT testlerinin yorumlanması: Fonksiyonel testlerde AT aktivitesi genellikle %80-120 arasındadır. %70’in altındaki değerler AT eksikliğini gösterir. Trombozun akut döneminde, heparin kullananlarda, karaciğer yetersizliğinde, nefrotik sendromda, yaygın damar içi pıhtılaşmasında, preeklampside, oral kontraseptif kullananlarda, postoperatif dönemde edinsel olarak AT düşük bulunabilir. Kalıtsal eksiklik için, yukarıda sayılan durumların olmadığının gösterilmesi gerekmektedir. Aile üyelerinde AT düzeyinin düşük bulunması, kalıtsal bozukluk tanısını kuvvetle desteklemektedir. Heparin kullanmakta olan hastalarda AT düzeyine heparin kesilip oral antikoagülan tedaviye geçildikten sonra bakılmalıdır.

PC testlerinin yorumlanması: Fonksiyonel testlerde PC aktivitesi genellikle %70-140 arasındadır. Heterozigot PC eksikliği olanlarda PC aktivitesi %50’den az, homozigotlarda %20’den az bulunmaktadır. Homozigot eksiklik daha ağır olursa (%1-5’den az aktivite) yenidoğanda purpura fulminans denen, cilt kapillerlerinde yaygın trombozlarla seyreden bir duruma neden olabilmektedir. Tromboz sonrası akut dönemde, karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda, oral antikoagülan kullananlarda, yaygın damar içi pıhtılaşmasında, antifosfolipid sendromunda ve uzun süre hastanede yatan kişilerde edinsel olarak PC düşük bulunabilir.

PC testlerinin yorumlanması:. Plazmada PS’in %40’ı serbest, %60’ı C4b- bağlayıcı protein (C4b-BP) ile bağlı dolaşır. Bu nedenle PS eksikliğinin laboratuar tanısı oldukça zordur ve bu konuda hala bir standardizasyon sağlanamamıştır. Taramada fonksiyonel testlerin kullanılması önerilmekle birlikte, mevcut fonksiyonel testlerin özgüllüğünün düşük olması ve APC direnci olan hastalarda yanlış sonuçlar vermesi fonksiyonel testlerin kullanılmasını kısıtlamaktadır. Öte yandan PS’in plazmada bağlı ve serbest fraksiyonlarının olması, C4b-BP miktarının akut faz reaktanı olarak değişik durumlarda artıp azalabilmesi immünolojik testleri de komplike hale getirmektedir. PS ölçümünde kullanılan testlerde görüş birliği olmadığı gibi, sonuçların yorumlanması da tartışmalıdır. Fonksiyonel testlerde PS aktivitesi genellikle %70-140 arasındadır. %40’dan az olması konjenital eksiklik lehine değerlendirilmektedir. Tromboz sonrası akut dönemde, gebelikte ve antifosfolipid sendromunda serbest PS düzeyi azalabilmektedir. Oral antikoagülan kullananlarda, karaciğer yetersizliği olanlarda, oral kontraseptif kullananlarda ve uzun süre hastanede yatan kişilerde ise hem serbest hem de total PS düzeyi azalmaktadır. Akut inflamasyon sırasında C4b-BP miktarı artmakta ve serbest PS fraksiyonu bağlı fraksiyona kaymaktadır. Bu durum serbest PS düzeyini relatif olarak azaltmaktadır. PS eksikliğini yorumlarken bu durumlar göz önünde bulundurulmalıdır.

FAKTÖR V A-506-G (FV LEIDEN) MUTASYONU: FV karaciğerde ve megakaryositlerde sentezlenen bir plazma glikoproteinidir. FVa ve FXa birlikte protrombinaz kompleksini yaparlar ve trombin oluşumunda rol oynarlar. Aktive protein C (APC), FVa’yı proteolize uğratarak antikoagülan etkisini gösterir. FV geninde 10. exonunun 1691 no’lu nükleotidinde G-C değişimi olması, FVa’nın APC tarafından inaktivasyonunu engeller; venöz tromboza eğilim yaratır. İlk başlarda taramada APC direnci testi’nin kullanılması önerilmişse de; bu testin oral antikoagülan veya heparin kullananlarda, gebelerde, PS eksikliği olanlarda, lupus antikoagülanı varlığında, FVIII yüksekliğinde veya pıhtılaşma faktör eksiklikleri olanlarda yanlış sonuçlar vermesi kullanımını kısıtlamıştır. Günümüzde ilk aşamada FV Leiden mutasyonu bakılmaktadır. 

PROTROMBİN 20210 ALLELİ: Protrombin geninde tanımlanan 20210. pozisyonda G-A değişimi plazma protrombin düzeyini arttırır ve venöz tromboz eğilimine neden olur. Tanıda moleküler genetik inceleme önerilir. Plazma protrombin düzeyinin ölçümü pek çok klinik durumdan etkilenebileceğinden tarama amacıyla kullanılmamaktadır.

HİPERHOMOSİSTEİNEMİ : Kalıtsal ve edinsel nedenler ile gelişebilmektedir. Vitamin B12 ve folik asit eksikliği, hipotiroidi, böbrek yetersizliği, hematolojik kanserler, bazı kemoterapi ilaçları hiperhomosisteinemiye neden olan en önemli faktörlerdir. Toplumda son derece nadir (1-2/milyon nüfus) görülen sistatyonin beta sentaz ve metyonin sentaz eksiklikleri homozigotlarda homosistinüri hastalığına, heterozigotlarda ise hiperhomosisteinemiye yol açmaktadır. 1996 yılında homosistein metabolizmasında görev alan metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimlerini kodlayan genlerde mutasyonlar (MTHFR’ın termolabil varyantı gibi) bildirilmiş, bunların da hiperhomisiteinemi yoluyla hem arter, hem de venöz tromboza eğilim yaratacağı öne sürülmüştür. Oysa bu konudaki bilginin birikmesi ile birlikte MTHFR polimorfizmlerinin beyaz ırkta çok sık olduğu, neredeyse toplumun yarısının heterozigot olduğu; homozigotlarda bile homosistein düzeyinin normal olduğu anlaşılmıştır. Son trombofili kılavuzlarında hipenhomosisteinemi edinsel trombofili nedenleri arasında sınıflanmaktadır, MTHFR mutasyonları bakılması önerilmemektedir.

KADIN DOĞUM PRATİĞİ ve KALITSAL TROMBOFİLİ:
Kalıtsal trombofiliye neden olan faktörler (PC, PS ve AT eksiklikleri; FV Leiden mutasyonu ve protrombin gen mutasyonu) embriyopatik etkiye sahip değildir. Homozigot eksikliklerinde bile, gebeliğin gerçekleştiği gösterilmiştir. Kalıtsal trombofilik risk faktörlerinin en önemli etkisi, zaten tromboz eğilimi artmış gebe kadında venöz tromboembolizm (VTE) ataklarının oluşmasını kolaylaştırmaktır. Bu konudaki son ACCP (American Colllege of Chest Physicians-2008) BCSH (British Committee for Standarts in Haematology-2010), İtalyan ( Italian Society for Haemostasis and Thrombosis SISET-2009) ve ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists-2010) kılavuzları benzer önerilerde bulunmaktadırlar.

Bu kılavuzlara göre:

1) Kalıtsal trombofili taraması gerekiyorsa FVL mutasyonu ve protrombin gen mutasyonu; PC, PS, AT eksiklikleri taranmalıdır (MTHFR mutasyonları, PAI-1 mutasyonları vb diğer mutasyonlara bakılması önerilmemektedir). ACOG kalıtsal trombofiliyi de düşük riskli (FVL heterozigot, protrombin gen mutasyonu heterozigot, PC ve PS eksikliği) ve yüksek riskli (FVL homozigot, protrombin gen mutasyonu homozigot, FVL-PGM çift heterozigot, AT eksikliği) olmak üzere iki gruba ayırmaktadır.

2) Gebelik ile ilişkili VTE riski; hastanın klinik durumuna (yaş, obezite, hiperlipidemi, birlikte olan diabet gibi tromboz riskini arttıracak metabolik hastalıklar gibi), aile hikayesine ve daha önce venöz tromboemboli atağı olup olmamasına göre belirlenmelidir.

3) Gebelik ve puerperal dönemde kimlere VTE profilaksisi yapılacağı, bazı farklılıklara rağmen, tüm kılavuzlarda ana hatlarıyla aynıdır. Buna göre:

a) Düşük riskli trombofilik risk faktörü olduğu bilinen, daha önce VTE atağı geçirmemiş kadına sadece tromboz riskini arttıran edinsel risk faktörlerinden kaçınması (obezite, hareketsizlik vb) önerilir; gebelik boyunca DMAH (düşük molekül ağırlıklı heparin) veya standart heparin (SH) profilaksisi önerilmez. Bu kişilerde ek risk faktörü varsa doğum sırasında DMAH/SH profilaksisi yapılabilir. b) Düşük riskli trombofilik risk faktörü olduğu bilinen, daha önce tek bir VTE atağı olan, ancak şu anda antikoagülan kullanmayan kadına; klinik durumu ve ek risk faktörlerine göre karar verilir. Doğum ve postpartum dönemde DMAH/SH ile profilaksi yapılacağı konusunda tüm kılavuzlar hemfikirdir. Ancak gebelik süresince nasıl davranılacağı (takip? DMAH/SH ile profilaksi?) tartışmalıdır. c) Eğer hastada yüksek riskli kalıtsal trombofili tanımlanmışsa, daha önce birden fazla VTE atağı geçirmişse, gebelik veya hormon kullanımı ile ilgili tromboz atağı olmuşsa gebelik boyunca ve postpartum dönemde DMAH/SH ile profilaksi önerilir. d) Eğer hastada tek bir VTE atağı olmuşsa, bu atak hormon kullanımı ve gebelik ile ilişkili değilse, kalıtsal bir risk faktörü tanımlanmamışsa ve hastada klinik olarak başka bir risk faktörü yoksa; gebelik süresince takip edilmesi ve doğum sırasında profilaksi önerilir.

4) Gebe kalmadan önce hala oral antikoagülan almakta olan hastalarda, gebelik testinin pozitif olduğu görülür görülmez oral antikoagülan kesilir ve DMAH/SH’e geçilir. Gebeliğin ilk trimesterinde oral antikoagülan kullanımı kontrendikedir. Heparine bağlı trombositopeni/tromboz, allerjik reaksiyon, cilt nekrozu gibi özel durumlarda ikinci ve üçüncü trimesterde oral antikoagülan kullanılması zorunlu olabilir, bu durumlarda fetal riskler aile ile tartışılmalıdır.

5) Emziren kadınlarda oral antikoagülan (warfarin), DMAH veya SH kullanımında sakınca yoktur. Pentasakkarid (fondaparinux) ise emziren kadınlarda önerilmemektedir.

6) ACCP, BCSH ve ACOG son kılavuzlarında erken gebelik kayıplarında (3 veya daha fazla), pre-eklampsi veya intrauterin gelişme geriliği olan olgularda rutin kalıtsal trombofili taraması önerilmemektedir. Bu olgulara sadece antifosfolipid sendromu açısından tarama önerilmektedir.

7) Tekrarlayan gebelik kayıpları olan kadınlarda heparin (DMAH/SH) profilaksisinin başarılı olmadığı konusundaki yeni çalışmalar ışığında; bu hastalarda VTE öyküsü veya antifosfolipid sendromu tanısı yoksa profilaksi önerilmemektedir.

8) Kalıtsal trombofililerin, özellikle de yüksek riskli trombofililerin uteroplasental damarlarda tombozlara neden olarak geç gebelik kaybına yol açabileceği hipotezi son derece mantıklı görünmektedir. Retrospektif analizlerde kalıtsal trombofililerin geç gebelik kayıpları ile ilişkisi olduğu ileri sürülmekle birlikte; prospektif ve kontrollü çalışmalarda bu ilişki ispatlanamamıştır. Geç gebelik kayıplarında antifosfolipid sendromu taranması konusunda tüm kılavuzlar hemfikirdir. Geç gebelik kayıpları olan olgularda ACOG, BCHS ve ACCP kılavuzu kalıtsal trombofili taramasını önermemekte; İtalyan kılavuzu ise çekimser kalmaktadır.

Sonuçta gebelik ve trombofili konusunda son yıllarda önemli bilgiler elde edilmiş, kılavuzlar daha iyi kanıt düzeyleri ile ortak sonuçlara ulaşmaya başlamışlardır. Pratikte bu kılavuzları yakından takip etmek önemlidir. Kılavuzlara temel olan yayınların hemen tamamı, Avrupa ve Amerika’daki beyaz ırka mensup olgular üzerinde yapılmış çalışmalardır. Bu nedenle, kendi ulusal verilerimizi ortaya koymak ve bu konuda ilgili branşlar ile ortak ulusal kılavuzları hazırlamak önemlidir.

KAYNAKLAR